Además fue sede del sector cultural del estado desde el año 1994 al 2015, tiempo en el que albergó al Instituto Tlaxcalteca de Cultura (ITC).
A lo largo de su historia, que inició en el año de 1940, el Palacio de la Cultura de Tlaxcala ha sido ocupado para albergar a diversas instituciones de educación básica, media superior y superior, también fue sede del Instituto Tlaxcalteca de Cultura (ITC) por 21 años, y a partir del 4 de diciembre de 2018 será el lugar de operaciones de la Secretaría de Cultura del próximo Gobierno Federal.
Tras el anuncio que realizaron ayer la próxima Secretaria del Cultura federal, Alejandra Frausto Guerrero y el Gobernador de Tlaxcala, Marco Antonio Mena Rodríguez, el edificio con 78 años de historia será ahora el epicentro de la cultura en el país, ya que albergará a la dependencia federal que fue creada por decreto del Presidente Enrique Peña Nieto en diciembre del año 2015, y a tres años de existencia se mudará a la entidad más pequeña del país como parte del plan de descentralización del Presidente de la República electo, Andrés Manuel López Obrador.
El edificio público ubicado en la avenida Juárez número 62, a cuatro calles del zócalo de la capital tlaxcalteca entre Alonso Escalona y Miguel N. Lira, fue construido en el año de 1940, desde 1943 el edificio ha sido sede de los sectores educativo y cultural.
Inicialmente fue ocupado para albergar a la primera Secundaria General del Estado de Tlaxcala, seguido de la Escuela Preparatoria de Tlaxcala en 1962; posteriormente fue sede del Instituto de Estudios Superiores del Estado, teniendo a las escuelas de Enfermería, Derecho y Comercio de la Universidad Autónoma de Tlaxcala (UAT) en el año de 1966. 
Luego se convirtió en sede del Colegio de Bachilleres del Estado de Tlaxcala (Cobat) y el Plantel 01, entre 1981 y 1991.
Tiempo más tarde, entre 1994 y 1996 albergó al Instituto Tlaxcalteca de Cultura (ITC), hasta que en el año 2015 durante la administración del gobernador Mariano González Zarur el instituto cambió de sede mudándose al Centro de las Artes ubicado en San Luis Apizaquito, perteneciente al municipio de Apizaco.
El Palacio de la Cultura, actualmente alberga a la Casa de Música del Estado de Tlaxcala, al Centro Cultural ITC Tlaxcala, cuenta con una galería, dos jardines, lobby y un patio central, abarca casi una manzana y tiene tres niveles, un sótano, y dos plantas. Además, cuenta en las partes frontal y lateral del edificio con una galería a gran formato al aire libre donde han sido expuestas diversas galerías fotográficas.
