Para la segunda mitad del siglo XVIII, Tlaxcala y Huamantla dejaron de ser ciudades de población exclusivamente indígenas, ya que hubo una mayor concentración de españoles y criollos.
Huamantla forma parte de la primera aldea sedentaria, constituyó uno de los 13 asentamientos descubiertos hasta ahora en Tlaxcala. Esta localidad debió formarse entre los años 1800-1700 al 1 200 a.c.
Como parte del antiguo sitio otomí al oriente de la antigua Tlaxcala, los orígenes de este asentamiento se encuentran ilustrados en un documento del siglo XVI conocido como el Códice de Huamantla, documento donde se relata el recorrido de los otomíes desde Chiapan, en el estado de México, pasando por la parte norte y Este del actual estado de Tlaxcala, hasta llegar a su lugar definitivo en Huamantla.
Con el tiempo sus habitantes deseaban tener un pueblo, por ello a principios del siglo XVI un grupo de hombres deciden viajar a España para solicitar permiso ante el monarca Carlos V. El emperador los recibe y les otorga la Cédula Real para fundar su pueblo el 20 de mayo de 1535 y al que se le llamó San Luis Huamantla. Dicho documento fue entregado junto con las cuatro imágenes para evangelizar sus templos y los cuales fueron San Luis Obispo de Toulus, San Francisco de Asís, San Miguel y La Virgen María.
En 1529 Huamantla recibió a los primeros franciscanos y en cada basamento de los teocalis indígenas iniciaron la construcción de las primeras ermitas cristianas, las que con el tiempo llegaron a ser diecinueve y dieron origen a los actuales 16 barrios de Huamantla: San Francisquito, San Lucas, San Sebastián, Santa Cruz, San Miguel, Santa Anita, Padre Jesús, La Santísima Trinidad, El Calvario, El Dulce Nombre de Jesús, El San Santuario del señor del despojo, La Preciosa Sangre de Cristo, San José, San Antonio, San francisco y Santa María y Ancuitlalpan y de los tres que ya desaparecieron que fueron los de: San Juan, San Nicolás y San Diego.
En la historia nacional Huamantla se ha destacado debido a su localización, ya que es el paso entre las costas del golfo de México y el Altiplano central. Precisamente Hernán Cortés pasó por este lugar enfrentándose en primer término con el grupo otomí al mando del guerrero Tocpaxochiu, que resguardaba este flanco del territorio Tlaxcalteca, y en segundo con el fiero Xicoténcatl «el joven» al mando del ejército tlaxcalteca.
Para la segunda mitad del siglo XVIII, Tlaxcala y Huamantla dejaron de ser ciudades de población exclusivamente indígenas, ya que hubo una mayor concentración de españoles y criollos, dueños de haciendas y ranchos, o bien de personal administrativo y operativo de las mismas, además de los dueños de obrajes.
Durante el proceso de Independencia, el territorio de Huamantla no fue escenario de enfrentamientos de importancia, la infraestructura caminera y los sistemas de irrigación, así como los almacenes y otras instalaciones sufrieron algunos daños y el abandono de su mantenimiento, con el consiguiente deterioro de los mismos.
En 1847, por ser considerado lugar estratégico para el mantenimiento de la comunicación con el puerto de Veracruz y el ejército invasor norteamericano, se realizó la famosa Batalla de Huamantla (8 de octubre), en donde el saqueo y el asesinato de connacionales por parte del ejército invasor fue muy grande. Hecho por cierto donde el capitán Walker, jefe de la caballería de los «rangers» de Texas y creador de las famosas pistolas Walker, fue herido de muerte por la caballería de la policía de Puebla que llegó a la ciudad para su defensa.
Debido a estos hechos, la ciudad también es llamada «Heroica Huamantla» como lo establece el decreto del 12 de agosto de 1853.
A partir del año 2006, la cabecera municipal de Huamantla fue nombrada Pueblo Mágico por la Secretaría de Turismo.
